BMP4 Induces M2 Macrophage Polarization and Favors Tumor Progression in Bladder Cancer

Abstract

El cáncer de vejiga es un problema clínico y social actual. Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan tumores no invasivos en músculo, caracterizados por una alta tasa de recurrencia, lo que podría progresar a una enfermedad invasiva en músculo y metástasis. La señalización dependiente de la proteína morfogenética ósea (BMP, por sus siglas en inglés) proveniente del tejido estromal de la vejiga media la homeostasis urotelial al promover la diferenciación de las células uroteliales. Sin embargo, el posible papel de los ligandos BMP en el cáncer de vejiga aún no está claro. Se recolectaron y analizaron prospectivamente tejido tumoral y normal de 68 pacientes con cáncer urotelial para evaluar la expresión de BMP y marcadores de macrófagos. El mecanismo de acción se evaluó in vitro mediante experimentos con líneas celulares de cáncer de vejiga y macrófagos derivados de monocitos de sangre periférica. Observamos que la expresión de BMP4 se asocia y favorece la diferenciación de macrófagos tipo II. Los experimentos in vitro mostraron que tanto el BMP4 recombinante como los medios condicionados que contienen BMP4 de las líneas celulares de cáncer de vejiga favorecieron la polarización de monocitos/macrófagos hacia el fenotipo de macrófagos M2, como se mostró por la expresión y secreción de IL10. Usando una serie de muestras de pacientes con cáncer de vejiga humano, también observamos un aumento en la expresión de BMP4 en tumores avanzados y no diferenciados en estrecha correlación con la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT, por sus siglas en inglés). Sin embargo, la tinción de p-Smad 1,5,8 en tumores que mostraban signos de EMT fue reducida, debido al aumento de la expresión de miR-21, lo que llevó a una reducción de la expresión de BMPR2. Estos hallazgos sugieren que la secreción de BMP4 por las células de cáncer de vejiga proporciona la señal M2 necesaria para un ambiente inmunológico protumoral. Además, la represión de BMPR2 por miR-21 hace que las células tumorales sean refractarias a las acciones prodiferenciación mediadas por los ligandos BMP, favoreciendo el crecimiento tumoral.