CYLD Inhibits the Development of Skin Squamous Cell Tumors in Immunocompetent Mice

Abstract

La cilindromatosis (CYLD) es una enzima desubiquitinasa (DUB) que inicialmente se caracterizó como un supresor tumoral de los tumores cutáneos anexiales en pacientes con síndrome de CYLD. Posteriormente, también se demostró que la expresión de formas mutadas de CYLD funcionalmente inactivas promovía el desarrollo y la progresión tumoral del cáncer de piel no melanoma (NMSC). Sin embargo, la capacidad de la CYLD de tipo salvaje para inhibir la tumorigenesis cutánea in vivo en ratones inmunocompetentes no había sido demostrada.

En este estudio, generamos ratones transgénicos que expresan la forma de tipo salvaje de CYLD bajo el control del promotor de queratina 5 (K5) (ratones K5‑CYLDwt) y analizamos las propiedades cutáneas de estos ratones mediante WB e inmunohistoquímica, estudiamos las características de supervivencia y proliferación de queratinocitos primarios y realizamos experimentos de carcinogénesis cutánea química. Como resultado, encontramos una activación reducida de la vía del factor nuclear kappa B (NF‑κB) en la piel de los ratones K5‑CYLDwt en respuesta al factor de necrosis tumoral‑α (TNF‑α); en consecuencia, cuando se someten a agresiones, los queratinocitos K5‑CYLDwt son más propensos a la apoptosis y están protegidos frente a una hiperproliferación excesiva.

Los ensayos de carcinogénesis cutánea mostraron una inhibición del desarrollo tumoral en los ratones K5‑CYLDwt. Como mecanismo de esta actividad supresora tumoral, encontramos que un aumento moderado en los niveles de expresión de CYLD redujo la activación de NF‑κB, lo que favoreció la diferenciación de las células epidérmicas tumorales e inhibió su proliferación; además, disminuyó la angiogénesis tumoral y la inflamación. En conjunto, nuestros resultados sugieren que niveles elevados de CYLD podrían ser útiles como terapia contra el cáncer de piel.